Процівірусныя прэпараты

Проціві́русныя прэпара́ты — кляс лекавых сродкаў, якія выкарыстоўваюцца для лячэньня вірусных інфэкцыяў. Большасьць процівірусных прэпаратаў прызначаныя для лячэньня ад канкрэтных інфэкцыяў, аднак існуюць лекі і супраць шырокага спэктру вірусных захворваньняў^[1]. У адрозьненьне ад большасьці антыбіётыкаў, процівірусныя прэпараты не зьнішчаюць мэтавыя патагены; яны толькі запавольваюць іхняе разьвіцьцё.

Процівірусныя прэпараты разам з антыбіётыкамі, процігрыбковымі ды проціпаразытнымі прэпаратамі складаюць большую групу процімікробных лекаў^[2]. Большасьць процівірусаў лічацца адносна бясшкоднымі для хворага, і таму могуць прымяняцца для лячэньня інфэкцыяў. Іх трэба адрозьніваць ад віруцыдаў, якія ня лечаць, а дэактывуюць ці зьнішчаюць вірусныя часьцінкі, унутры ці звонку цела. Некаторыя расьліны (напрыклад, эўкаліпты і аўстралійскія чайныя дрэвы) выпрацоўваюць натуральныя антывірусы^[3].

Выкарыстаньне

Большасьць даступных цяпер процівірусных прэпаратаў распрацаваныя супраць ВІЧ, герпэсвірусаў, вірусаў гепатыту B і C, а таксама грыпу A і B. Навукоўцы намагаюцца пашырыць выкарыстаньне процівірусаў супраць іншых сямействаў патагенаў.

Стварэньне бясьпечных і эфэктыўных процівірусных сродкаў ускладняецца тым, што для размнажэньня вірусаў патрэбныя вузы гаспадара. Неабходна мець такога пацыента, каб пры тэставаньні новых лекаў яны паўплывалі на вірус, не нашкодзіўшы вузам. Акрамя таго, асноўная праблема распрацоўкі вакцынаў і процівірусаў заключаецца ў зьмяненьні вірусаў.

Першыя экспэрымэнтальныя процівірусныя прэпараты былі створаныя ў 1960-х роках супраць герпэсных вірусаў традыцыйным шляхам спроб і памылак. Навукоўцы вырошчвалі вузавыя культуры і заражалі іх мэтавым вірусам. Пасьля яны ўводзілі ў культуры розныя прэпараты і чакалі, ці зьменшыцца наяўнасьць у іх вірусаў. Рэчывы, якія давалі станоўчы эфэкт, адбіраліся для далейшых выпрабаваньняў.

Такі спосаб быў вельмі часаёмкім, наўздагадным, і ў адсутнасьць разуменьня мэханізму дзеяньня вірусу быў неэфэктыўным у распрацоўцы процівірусных прэпаратаў, якія б ня мелі непажаданых эфэктаў. Толькі ў 1980-х, з растлумачэньнем поўнай генэтычнай пасьлядоўнасьці вірусаў, навукоўцы пачалі асэнсоўваць падрабязнае дзеяньне вірусаў і патрабаваньні да прэпаратаў, якія мусяць здушваць цыкль іхняга размнажэньня.

Прынцып дзеяньня

Агульная ідэя лекаваньнем сучаснымі антывіруснымі прэпаратамі заключаецца ў выяўленьні вірусных бялкоў або іхніх складнікаў, якія могуць быць адключаныя. Гэтыя «цэлі» пажадана мусяць як мага болей адрозьнівацца ад любых іншых бялкоў ці іхніх частках у чалавечым арганізьме, каб зьменшыць верагоднасьць староньніх эфэктаў. Таксама цэлі мусяць быць агульнымі для розных штамаў вірусу, а нават і для розных відаў вірусаў аднаго сямейства, каб пашырыць сфэру выкарыстаньня лекаў.

Калі выяўленыя такія цэлі, можна адабраць кандыдатаў у лекі альбо сярод ужо вядомых лекаў, альбо распрацоўкаю новых на малекулярным узроўні з дапамогай кампутарнай праграмы распрацоўкі.

Для тэставаньня магчымых лекаў у лябараторыі мэтавыя бялкі ствараюцца штучна спосабам увядзеньня гену, які іх вырабляе, у бактэрыю ці іншы від вузы. Пасьля вузы памнажаюцца дзеля масавай вытворчасьці бялку, на якім ужо можна правяраць дзеяньне розных прэпаратаў па тэхналёгіі «хуткага адбору».

Пры дасягненьні вузы

Адным з прынцыпаў дзеяньня антывірусаў ёсьць перашкода вірусу патрапіць у мэтавую вузу. Каб дасягнуць сваёй мэты, вірус мае выканаць пасьлядоўнасьць крокаў, пачынаючы ад прымацаваньня да адмысловай «рэцэптарнай» малекулы на паверхні вузы, а сканчаючы «раскрыцьцём» унутры вузы з выпускам у яе свайго зьместу. Вірусы з тлушчавой абалонкай таксама павінны зьліць сваю абалонку з вузавай, альбо з пухірком(en), які даставіць яго ўнутар вузы.

Гэтую стадыю жыцьця вірусу можна запаволіць двума спосабамі:

Прымяненьнем агентаў, якія імітуюць бялок, зьвязаны зь вірусам (БЗВ), і злучаюцца з вузавымі рэцэптарамі. Такімі агентамі зьяўляюцца антыідыётыпічныя антыцелы БЗВ, натуральныя ліганды рэцэптарных і процірэцэптарных антыцелаў.
Прымяненьнем агентаў, якія імітуюць вузавыя рэцэптары і злучаюцца з БЗВ. Яны ўключаюць анты-БЗВ-антыцелы, рэцэптарныя антыідыётыпічныя антыцелы, імітатары зьнешніх і сынтэтычных рэцэптараў.

Распрацоўка лекаў, якія дзейнічаюць такім чынам, можа быць вельмі дарагой. А паколькі працэс распрацоўкі антыідыётыпічных антыцелаў памылкаёмісты, выраб адэкватнай малекулы можа патрабаваць працяглага часу.

Блякаваньне ўваходу

Вірус імунадэфіцыту чалавека заражае вузу, зьліваючыся зь ейнай мэмбранай. З такімі вірусамі навукоўцы спрабуюць змагацца, блякуючы іхнюю здольнасьць зьліцьця з вузай. Асабліва ВІЧ шкодзіць белым крывяным цельцам імуннай сыстэмы — «дапаможным Т-цельцам» — ідэнтыфікуючы іх па паверхневых рэцэптарах, вядомых як «CD4» ды «CCR5». Пасьпяховымі аказаліся спробы спыніць заражэньне ВІЧ дапаможных Т-цельцаў, зашкодзіўшы злучэньне вірусу з рэцэптарамі CD4; а вось спробы распрацоўкі сродкаў перашкоды злучэньня ВІЧ з CCR5 яшчэ працягваюцца.

Адзін з пасьпяховых інгібітараў — біямімэтычны пэптыд энфурвіртыд (гандлёвая марка «Фузэон») — ужо атрымаў ухвалу Управы па кантролі харчаваньня і мэдыкамэнтаў ЗША(en) і выкарыстоўваецца пры лячэньні ВІЧ-інфэкцыі. Патэнцыйная карысьць ад падобных інгібітараў уваходу(en) заключаецца ня толькі ў спыненьні распаўсюджаньня вірусу ў заражаным чалавеку, але і ў перашкоджаньні перадачы ад чалавека да чалавека.

Яшчэ адной перавагай сродкаў блякаваньня ўваходу перад найбольш распаўсюджанымі цяпер сродкамі запавольваньня вірусных энзымаў ёсьць тое, што яны ўскладняюць у вірусаў выпрацоўку ўстойлівасьці супраць такіх спосабаў лячэньня.

Запавольваньне раскрыцьця

Агенты, якія запавольваюць пранікненьне і раскрыцьцё вірусу ўнутры вузы^[4]. Да такіх адносяцца, напрыклад, сродкі лекаваньня грыпу амантадын і рымантадын.

Плеканарыл выкарыстоўваецца супраць рынавірусаў, якія выклікаюць застуду, блякуючы мяшэчак на паверхні вірусу, адказны за працэс раскрыцьця. Гэты мяшэчак існуе ў большасьці штамаў рынавірусаў і энтэравірусаў, якія могуць выклікаць панос, мэнінгіт, каньюктывіт і энцэфаліт.

Пры вірусным сынтэзе

Другім прынцыпам ёсьць нацэльваньне на працэсы сынтэзу вірусных кампанэнтаў пасьля ягонага ўваходу ў вузу.

Адваротная транскрыпцыя

Адным спосабам выкананьня гэтага прынцыпу ёсьць разьвіцьцё аналягаў нуклеатыдаў або нуклеазыдаў, якія маюць падабенства да будаўнічых блёкаў РНК ці ДНК, аднак дэактывуюць энзымы, якія сынтэзуюць РНК ці ДНК. Такі спосаб часьцей зьвязаны з запавольваньнем адваротнай транскрыптазы (РНК у ДНК), чым «нармальнай» (ДНК у РНК).

Першы пасьпяховы антывірус, ацыклявір, зьяўляецца такім нуклеазыдным аналягам і эфэктыўны супраць герпэсвірусных захворваньняў. Таксама нуклеазыдным аналягам ёсьць зыдавудын (азыдатымідын), першы антывірусны прэпарат, ухвалены для лячэньня ВІЧ. Павышэньне ведаў пра дзеяньне адваротнай транскрыптазы дапамагло стварыць лепшыя нуклеазыдны аналягі для лячэньня ВІЧ-інфэкцыяў. Адзін з такіх лекаў, лямівудын, прызначаны для лекаваньня гепатыту B, які ў рэплікацыйным працэсе выкарыстоўвае адваротную транскрыптазу. Навукоўцы здолелі распрацаваць нават такія інгібітары, якія ўжо не выглядаюць як нуклеазыды, аднак могуць блякаваць адваротную транскрыптазу.

Інтэграза

Яшчэ адной цэльлю спосабу ёсьць інтэграза, якая ўбудоўвае (інтэгруе) сынтэзаваную ДНК ў геном вузы-гаспадыні.

Транскрыпцыя

Калі вірус у вузе-гаспадыні становіцца дзеяздольным, ён пачынае ствараць малекулы матрычнай РНК (мРНК), якія кіруюць сынтэзам вірусных бялкоў. Вытворчасьць мРНК ініцыяваная такімі бялкамі, як транскрыпцыйныя чыньнікі. Цяпер распрацоўваюцца некалькі антывірусаў для блякаваньня прымацаваньня транскрыпцыйных чыньнікаў да вірусных ДНК.

Трансьляцыя/антысэнс

Геноміка ня толькі дапамагла знайсьці цэлі для мноства антывірусаў, але таксама стварыла базіс для цалкам новага тыпу лекаў, заснаванага на малекулах «антысэнсу». Гэта часткі ДНК ці РНК, распрацаваныя як дапаўняльныя малекулы для істотных кавалкаў вірусных геномаў, і прымацаваньне частак гэтых антысэнсаў да кавалкаў гэтых цэляў блякуе дзейнасьць іхніх геномаў. Так быў распрацаваны фосфаратыяатны антысэнсавы прэпарат фомівірсэн, прызначаны для лекаваньня апартуністычных інфэкцыяў(en) вока ў хворых на СНІД пацыентаў, выкліканых цытамэгалявірусамі; распрацоўваюцца яшчэ некалькі антысэнсавых антывірусаў.

Асабліва вартым у дасьледаваньнях выявіўся такі структурны тып антысэнсаў, як марфаліна(en). Экспэрымэнты паказалі ягоную здольнасьць прыгнятаць розныя віды вірусаў:

Трансьляцыя/рыбазымы

Яшчэ адна антывірусная тэхніка, натхнёная геномікай — распрацоўка лекаў на аснове рыбазымаў — энзымаў, што разразаюць вірусныя РНК або ДНК у пэўных месцах. Звычайна рыбазымы ўваходзяць у вытворчы працэс вірусу, але можна стварыць сынтэтычныя рэчывы, якія замест гэтага будуць разразаць РНК ці ДНК з мэтай іхняга разбурэньня.

Пакуль што распрацоўваюцца прэпараты для лекаваньня гепатыту C^[10] і ВІЧ^[11]. Цікавым варыянтам гэтай ідэі ёсьць выкарыстаньне генэтычна мадыфікаваных вузаў, якія могуць вырабляць «прыстасаваныя» рыбазымы. Такія вузы, уведзеныя ў арганізм, змогуць атакаваць патагены, выпрацоўваючы спэцыялізаваныя бялкі, што блякуюць віруснае памнажэньне на розных этапах жыцьця вірусу.

Нацэльваньне на бялкі

Магчымы таксама спосаб узаемадзеяньня зь віруснымі бялкамі пасьля іхняй трансьляцыі^[12].

Інгібітары пратэазы

Некаторыя вірусы маюць энзым пратэазы, які абразае вірусныя пратэінавыя ланцужкі, каб складаць іх у патрэбнай канфігурацыі. Для барацьбы зь вірусамі ў гэтай фазе размнажэньня могуць выкарыстоўвацца так званыя «інгібітары пратэазы», якія распрацоўваюцца цяпер, напрыклад, супраць ВІЧ^[13]. Інгібатары пратэазы сталі даступныя ў 1990-х роках і давялі сваю эфэктыўнасьці; аднак яны могуць выклікаць нечаканыя староньнія эфэкты, напрыклад рост тлушчу ў нечаканых месцах^[14]. Патрабуецца паляпшэньне інгібітараў пратэазы.

Пратэазныя інгібітары сустракаюцца і ў прыродзе. Напрыклад, яны вылучаныя з грыбоў шыітаке (Lentinus edodes)^[15], чым можна патлумачыць іхнюю заўважаную антывірусную актыўнасьць in vitro^[16].

Нацэльваньне на доўгія сьпіралі дсРНК

Большасьць вірусаў пры транскрыпцыі і рэплікацыі вырабляюць доўгія сьпіралі дсРНК, у адрозьненьне ад незаражаных вузаў, якія вырабляюць пераважна сьпіралі, меншыя за 24 пары асноваў.

Масачусэцкі тэхналягічны інстытут стварыў групу экспэрымэнтальных прэпаратаў DRACO (ад анг. double-stranded RNA activated caspase oligomerizer — актываваны двухланцужковай РНК-кісьляй алігамэрызатар каспазы), якія ў штучных умовах паказалі эфэктыўнасьць супраць вірусу дэнге, арэнавірусаў Амапары і Такарыбэ, буньявірусу Гуамы, вірусу грыпу H1N1, рынавірусу, а таксама правераныя на эфэктыўнасьць супраць грыпу ў жывых мышэй. Ён выбарачна выклікае хуткі апаптоз у заражаных вірусам вузах сысуноў, не закранаючы пры гэтым здаровыя вузы^[17].

Крыніцы

^ Rossignol JF. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent // Antiviral Res.. — 2014. — Т. 110. — С. 94—103. — DOI:10.1016/j.antiviral.2014.07.014
^ Rick Daniels, Leslie H. Nicoll. Pharmacology — Nursing Management // Contemporary Medical-Surgical Nursing. — Cengage Learning, 2011. — С. 397.
^ Schnitzler P., Schön K., Reichling J. Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture // Die Pharmazie. — 2001. — В. 4. — Т. 56. — С. 343—347.
^ Beringer, Paul, Troy, David A., Remington, Joseph P. Remington, the science and practice of pharmacy. — Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 1419. — ISBN 978-0-7817-4673-1
^ Stein DA, Skilling DE, Iversen PL, Smith AW. Inhibition of Vesivirus infections in mammalian tissue culture with antisense morpholino oligomers // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. — 2011. — В. 5. — Т. 11. — С. 317—325. — DOI:10.1089/108729001753231696
^ T. S. Deas, I. Binduga-Gajewska, M. Tilgner, P. Ren, D. A. Stein, H. M. Moulton, P. L. Iversen, E. B. Kauffman, L. D. Kramer, P. -Y. Shi. Inhibition of Flavivirus Infections by Antisense Oligomers Specifically Suppressing Viral Translation and RNA Replication // Journal of Virology. — 2005. — В. 8. — Т. 79. — С. 4599—4609. — DOI:10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005
^ R. M. Kinney, C. Y.-H. Huang, B. C. Rose, A. D. Kroeker, T. W. Dreher, P. L. Iversen, D. A. Stein. Inhibition of Dengue Virus Serotypes 1 to 4 in Vero Cell Cultures with Morpholino Oligomers // J. Virol.. — 2005. — В. 8. — Т. 79. — С. 5116—5128. — DOI:10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005
^ McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA. A potent and specific morpholino antisense inhibitor of hepatitis C translation in mice // Hepatology. — 2003. — В. 2. — Т. 38. — С. 503—508. — DOI:10.1053/jhep.2003.50330
^ B. W. Neuman, D. A. Stein, A. D. Kroeker, A. D. Paulino, H. M. Moulton, P. L. Iversen, M. J. Buchmeier. Antisense Morpholino-Oligomers Directed against the 5′ End of the Genome Inhibit Coronavirus Proliferation and Growth† // J. Virol.. — 2004. — В. 11. — Т. 78. — С. 5891-5899. — DOI:10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004
^ Ryu KJ, Lee SW. Identification of the most accessible sites to ribozymes on the hepatitis C virus internal ribosome entry site // J. Biochem. Mol. Biol.. — 2003. — В. 6. — Т. 36. — С. 538—544. — DOI:10.5483/BMBRep.2003.36.6.538
^ Bai J, Rossi J, Akkina R. Multivalent anti-CCR ribozymes for stem cell-based HIV type 1 gene therapy // AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2001. — В. 5. — Т. 17. — С. 385—399. — DOI:10.1089/088922201750102427
^ Alarcón B, González ME, Carrasco L. Megalomycin C, a macrolide antibiotic that blocks protein glycosylation and shows antiviral activity // FEBS Lett. — 1988. — В. 1. — Т. 231. — С. 207—211. — DOI:10.1016/0014-5793(88)80732-4
^ Anderson J, Schiffer C, Lee SK, Swanstrom R. Viral protease inhibitors // Handb Exp Pharmacol. — 2009. — В. 189. — Т. 189. — С. 85—110. — ISBN 978-3-540-79085-3. — DOI:10.1007/978-3-540-79086-0_4
^ O. P. Flint, M. A. Noor, P. W. Hruz, P. B. Hylemon, K. Yarasheski, D. P. Kotler, R. A. Parker, A. Bellamine. The Role of Protease Inhibitors in the Pathogenesis of HIV-Associated Lipodystrophy: Cellular Mechanisms and Clinical Implications // Toxicol Pathol. — 2009. — В. 1. — Т. 37. — С. 65—77. — DOI:10.1177/0192623308327119
^ Odani S, Tominaga K, Kondou S. The inhibitory properties and primary structure of a novel serine proteinase inhibitor from the fruiting body of the basidiomycete, Lentinus edodes // European Journal of Biochemistry. — 1999. — В. 3. — Т. 262. — С. 915—923. — DOI:10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x
^ Suzuki H, Okubo A, Yamazaki S, Suzuki K, Mitsuya H, Toda S. Inhibition of the infectivity and cytopathic effect of human immunodeficiency virus by water-soluble lignin in an extract of the culture medium of Lentinus edodes mycelia (LEM) // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1989. — В. 1. — Т. 160. — С. 367—373. — DOI:10.1016/0006-291X(89)91665-3
^ Todd H. Rider, * Christina E. Zook, Tara L. Boettcher, Scott T. Wick, Jennifer S. Pancoast, Benjamin D. Zusman. Broad-Spectrum Antiviral Therapeutics // PLoS One. — 2011. — № 6(7). — DOI:10.1371/journal.pone.0022572

Літаратура

Lindequist, U., Niedermeyer, T.H.J., Jülich, W.D. The Pharmacological Potential of Mushrooms // Evid Based Complement Alternat Med. — 2005. — В. 3. — Т. 2. — С. 285—299. — DOI:10.1093/ecam/neh107 Архіўная копія.

[Broad-spectrum_antiviral_review-1] Rossignol JF. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent // Antiviral Res.. — 2014. — Т. 110. — С. 94—103. — DOI:10.1016/j.antiviral.2014.07.014

[2] Rick Daniels, Leslie H. Nicoll. Pharmacology — Nursing Management // Contemporary Medical-Surgical Nursing. — Cengage Learning, 2011. — С. 397.

[3] Schnitzler P., Schön K., Reichling J. Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture // Die Pharmazie. — 2001. — В. 4. — Т. 56. — С. 343—347.

[isbn0-7817-4673-6-4] Beringer, Paul, Troy, David A., Remington, Joseph P. Remington, the science and practice of pharmacy. — Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 1419. — ISBN 978-0-7817-4673-1

[pmid11763348-5] Stein DA, Skilling DE, Iversen PL, Smith AW. Inhibition of Vesivirus infections in mammalian tissue culture with antisense morpholino oligomers // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. — 2011. — В. 5. — Т. 11. — С. 317—325. — DOI:10.1089/108729001753231696

[pmid15795246-6] T. S. Deas, I. Binduga-Gajewska, M. Tilgner, P. Ren, D. A. Stein, H. M. Moulton, P. L. Iversen, E. B. Kauffman, L. D. Kramer, P. -Y. Shi. Inhibition of Flavivirus Infections by Antisense Oligomers Specifically Suppressing Viral Translation and RNA Replication // Journal of Virology. — 2005. — В. 8. — Т. 79. — С. 4599—4609. — DOI:10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005

[pmid15795296-7] R. M. Kinney, C. Y.-H. Huang, B. C. Rose, A. D. Kroeker, T. W. Dreher, P. L. Iversen, D. A. Stein. Inhibition of Dengue Virus Serotypes 1 to 4 in Vero Cell Cultures with Morpholino Oligomers // J. Virol.. — 2005. — В. 8. — Т. 79. — С. 5116—5128. — DOI:10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005

[pmid12883495-8] McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA. A potent and specific morpholino antisense inhibitor of hepatitis C translation in mice // Hepatology. — 2003. — В. 2. — Т. 38. — С. 503—508. — DOI:10.1053/jhep.2003.50330

[pmid15140987-9] B. W. Neuman, D. A. Stein, A. D. Kroeker, A. D. Paulino, H. M. Moulton, P. L. Iversen, M. J. Buchmeier. Antisense Morpholino-Oligomers Directed against the 5′ End of the Genome Inhibit Coronavirus Proliferation and Growth† // J. Virol.. — 2004. — В. 11. — Т. 78. — С. 5891-5899. — DOI:10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004

[pmid14659071-10] Ryu KJ, Lee SW. Identification of the most accessible sites to ribozymes on the hepatitis C virus internal ribosome entry site // J. Biochem. Mol. Biol.. — 2003. — В. 6. — Т. 36. — С. 538—544. — DOI:10.5483/BMBRep.2003.36.6.538

[pmid11282007-11] Bai J, Rossi J, Akkina R. Multivalent anti-CCR ribozymes for stem cell-based HIV type 1 gene therapy // AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2001. — В. 5. — Т. 17. — С. 385—399. — DOI:10.1089/088922201750102427

[12] Alarcón B, González ME, Carrasco L. Megalomycin C, a macrolide antibiotic that blocks protein glycosylation and shows antiviral activity // FEBS Lett. — 1988. — В. 1. — Т. 231. — С. 207—211. — DOI:10.1016/0014-5793(88)80732-4

[13] Anderson J, Schiffer C, Lee SK, Swanstrom R. Viral protease inhibitors // Handb Exp Pharmacol. — 2009. — В. 189. — Т. 189. — С. 85—110. — ISBN 978-3-540-79085-3. — DOI:10.1007/978-3-540-79086-0_4

[14] O. P. Flint, M. A. Noor, P. W. Hruz, P. B. Hylemon, K. Yarasheski, D. P. Kotler, R. A. Parker, A. Bellamine. The Role of Protease Inhibitors in the Pathogenesis of HIV-Associated Lipodystrophy: Cellular Mechanisms and Clinical Implications // Toxicol Pathol. — 2009. — В. 1. — Т. 37. — С. 65—77. — DOI:10.1177/0192623308327119

[pmid10411656-15] Odani S, Tominaga K, Kondou S. The inhibitory properties and primary structure of a novel serine proteinase inhibitor from the fruiting body of the basidiomycete, Lentinus edodes // European Journal of Biochemistry. — 1999. — В. 3. — Т. 262. — С. 915—923. — DOI:10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x

[pmid2469420-16] Suzuki H, Okubo A, Yamazaki S, Suzuki K, Mitsuya H, Toda S. Inhibition of the infectivity and cytopathic effect of human immunodeficiency virus by water-soluble lignin in an extract of the culture medium of Lentinus edodes mycelia (LEM) // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1989. — В. 1. — Т. 160. — С. 367—373. — DOI:10.1016/0006-291X(89)91665-3

[17] Todd H. Rider, * Christina E. Zook, Tara L. Boettcher, Scott T. Wick, Jennifer S. Pancoast, Benjamin D. Zusman. Broad-Spectrum Antiviral Therapeutics // PLoS One. — 2011. — № 6(7). — DOI:10.1371/journal.pone.0022572

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]